Żelazo – niezbędny czynnik ryzyka

W organizmie człowieka dorosłego znajduje się około 3 gramów żelaza, przy czym najwięcej, bo ponad połowę tego pierwiastka zawiera hemoglobina erytrocytów. Zerowy bilans żelaza, pozwalający na zachowanie równowagi pomiędzy wchłanianiem i zużyciem w procesach metabolicznych organizmu jest warunkiem zdrowia. Jeżeli z jakiś powodów dochodzi do nadmiernego wchłaniania, przekraczającego możliwości wydalania, prowadzić to może do stanu chorobowego. U noworodka donoszonego zapasy żelaza rozkładają się w ten sposób że około 50 mg/kg masy ciała tego pierwiastka znajduje się w erytrocytach a 25 mg/kg pozostaje w tkankach. Zapasy żelaza u noworodka powstają w okresie życia płodowego, przy czym należy podkreślić że ponad 2/3 całej zapasowej puli tworzy się po 32 tygodniu życia wewnątrzmacicznego. A zatem jest sprawą oczywistą, że wcześniaki przychodzące na świat przed 32 tygodniem mają znacznie ograniczone zapasy tego pierwiastka. Przyjmuje się że dzienny transport żelaza od matki do płodu wynosi około 1.6 – 2.0 mg/kg masy ciała. Należy również zwrócić uwagę na fakt że utrata 1 ml krwi noworodka, przy zachowanym stężeniu Hb pomiędzy 10-15 g/L, powoduje utratę żelaza w ilości 0.35 – 0.5 mg.

Ikona żelaza elementarnego - Smart Pharma

Wchłanianie żelaza w przewodzie pokarmowym - różnice pomiędzy dorosłym a noworodkiem.

Transport żelaza w dojrzałym przewodzie pokarmowym zachodzi w dwunastnicy, gdzie jon tego pierwiastka będący na trzecim stopniu utlenowania (Fe3+), pod wpływem znajdującej się w rąbku szczoteczkowym enterocytów ferroreduktazy, zwanej też dwunastniczym cytochromem B, w obecności witaminy C ulega redukcji do żelaza dwuwartościowego (Fe2+). Następnie jon dwuwartościowy żelaza jest transportowany do wnętrza enterocyta przy udziale kolejnego układu enzymatycznego - DMT-1 – (divalent metal transporter) gdzie wiąże się z białkiem w postać ferrytyny, będącej formą rezerwy żelaza w organizmie. Aby organizm mógł wykorzystać żelazo w licznych procesach metabolicznych, a przede wszystkim w komórkach szpiku do produkcji hemoglobiny, potrzebne są kolejne układy enzymatyczne, które udostępniają ten pierwiastek wielu tkankom i komórkom gospodarza. Ważnym białkiem, uwalniającym żelazo z wnętrza enterocyta do osocza jest ferroportyna. Jej aktywność jest skorelowana z funkcją wspomnianego powyżej enzymu DMT-1, co pozwala zachować pewną równowagę pomiędzy wchłanianiem żelaza z przewodu pokarmowego i jego uwalnianiem do krwi. Następnie, po przejściu dwuwartościowego jonu żelaza do osocza, ulega on szybkiemu utlenowaniu do formy trójwartościowej, pod wpływem działania ferrooksydazy – hefestyny, znajdującej się w błonie podstawnej enterocyta. Jedynie żelazo trójwartościowe może przyłączać się do transferryny, białka transportującego ten pierwiastek w organizmie człowieka.

U noworodków, a zwłaszcza u tych urodzonych przedwcześnie, aktywność układów enzymatycznych biorących udział w transporcie żelaza w jelitach jest obniżona. Wynika to zapewne z niedojrzałości enzymatycznej i funkcjonalnej przewodu pokarmowego wcześniaka. Zarówno ferroreduktaza jak i DMT-1 nie są w pełni aktywne, co powoduje że żelazo znacznie wolniej przechodzi z formy trójwartościowej do dwuwartościowej co jest warunkiem niezbędnym dla działającego w enterocycie układu DMT-1, który także wykazuje cechy niewydolności. A zatem transport żelaza do enterocyta w pierwszym okresie życia dziecka jest wyraźnie ograniczony. Z pomocą w tej sytuacji przychodzi laktoferyna, multipotencjalna glikoproteina, znajdująca się w pokarmie kobiecym a zwłaszcza w jej początkowej formie czyli siarze. Należy ona do białek określanych wspólnie mianem transferryn czyli transportujących żelazo. W formie Apo jest zdolna przyłączyć dwa jony żelaza niezależnie od jego stopnia utlenowania, a następnie przetransportować je do lizosomów enterocyta, skąd uwolnione z połączenia z laktoferyną jony przedostają się do cytoplazmy enterocyta i pozostają w formie zmagazynowanej jako ferrytyna. Niebezpiecznym etapem transportu żelaza do różnych tkanek organizmu jest proces wyjścia jonów Fe2+ z enterocyta. Jak wiadomo, ferroportyna transportuje jony dwuwartościowe, które są bardzo aktywne i mogą wchodzić z nadtlenkiem wodoru w reakcję Fentona, efektem czego jest powstanie bardzo aktywnego rodnika hydroksylowego, mogącego uszkadzać wszystkie komórki organizmu człowieka. Niska aktywność ferrooksydazy – cerulopazminy, hefestyny, która zamienia Fe2+ w nieaktywny Fe3+ jest powodem tej niebezpiecznej sytuacji. Przy nadmiarze aktywnych jonów żelaza pomocną jest albumina, która łącząc się z Fe2+ chroni niedojrzałego noworodka przed powstaniem reakcji Fentona. Transferryna w formie Apo przyłącza dwa jony żelaza Fe3+ i wysyca receptory transferynowe znajdujące się na komórkach organizmu. Kolejnymi etapami przedostania się żelaza do wnętrza komórek jest powstanie indosomu, który po zakwaszeniu wnętrza przy udziale pompy protonowej uwalnia dwuwartościowe jony żelaza w cytoplazmie, mogące być wykorzystane w mitochondriach komórki lub zmagazynowane w formie ferrytyny.

U noworodków, najważniejszym narządem, odpowiedzialnym za gospodarkę żelazem jest wątroba. Układ transportujący jony żelaza, DMT-1 jest w wątrobie w pełni dojrzały we wczesnym okresie życia. Hepatocyty są źródłem żelaza dla całego organizmu a ponadto, stanowią rodzaj „gąbki” w sytuacji gdy podaż żelaza jest zbyt duża i niebezpieczna.

Organizm człowieka, reguluje gospodarkę żelazem między innymi przy pomocy hepcydyny, białka które można określić mianem hormonu. Jest ona produkowana w wątrobie, a jej głównym zadaniem jest hamowanie eksportu żelaza z komórek takich jak hepatocyty, enterocyty, makrofagi czy komórki trofoblastu łożyska. Czynnikami stymulującymi syntezę hepcydyny są cytokiny prozapalne takie jak na przykład TNF-α, IL-6, których stężenie w reakcjach zapalnych powstających w organizmie zwiększa się. To właśnie podwyższone stężenie hepcydyny jest często przyczyną niedokrwistości w przebiegu przewlekłych zapaleń. Wśród czynników hamujących syntezę tego hormonu należy wymienić anemię, hipoksję, zwiększoną erytropoezę a także stosowanie erytropoetyny. Docelowym miejscem działania hepcydyny jest ferroportyna, ułatwiająca eksport żelaza z wnętrza komórki. W sytuacji stanu zapalnego w organizmie, podwyższone stężenie hepcydyny hamuje uwalnianie Fe2+ do osocza, co jest z jednej strony mechanizmem ochronnym, ograniczającym możliwość powstania reakcji Fentona. Jeżeli jednak stan zapalny przechodzi w formę przewlekłą, to oczywistym niekorzystnym skutkiem podwyższonego stężenia hepcydyny będzie anemia. U wcześniaków, synteza hepcydyny w okresie stanu zapalnego jest wyraźnie mniejsza, co stwarza niebezpieczeństwo utrzymywania się wyższego stężenia Fe2+ w osoczu i zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji Fentona. Czynnikiem ograniczającym ten niekorzystny efekt jest laktoferyna, która w formie apo łączy się z żelazem a także ogranicza syntezę IL-6, przez co zmniejsza odpowiedź zapalną. Jest to niezwykle ważne dla dostępności żelaza, zwłaszcza przy przewlekłym procesie zapalnym [1, 2].

Dlaczego wcześniaki wykazują niedobory żelaza w organizmie?

Około 25 – 85% wcześniaków wykazuje niedobór żelaza w pierwszych 6 miesiącach życia. Jak wiadomo, trzeci trymestr ciąży jest najważniejszym okresem akumulacji żelaza u płodu. A zatem każde skrócenie tego etapu rozwoju wewnątrzmacicznego przyczynia się do niedoboru pierwiastka w organizmie. Ważną przyczyną obniżenia zapasów żelaza u wcześniaka ale także u noworodka donoszonego jest jego niedobór u matki, czasem przewlekła utrata krwi ale także zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego dziecka. Niedocenianym czynnikiem zmniejszającym transfer żelaza od matki do płodu jest otyłość kobiety ciężarnej [3].

Największy ubytek żelaza u dziecka stwierdza się w pierwszych 6-8 tygodniach życia i jest on proporcjonalny do szybkości wzrostu niemowlęcia.

Niedobór żelaza może być brakiem rzeczywistym tego pierwiastka w organizmie dziecka ale także zdarza się tzw. „funkcjonalny” niedobór, kiedy wykorzystanie zapasów jest utrudnione z uwagi na przykład na istnienie procesu zapalnego.

Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego spowodowane niedoborem żelaza.

Najbardziej niebezpieczne konsekwencje niedoboru żelaza w organizmie dotyczą szybko rosnącego i dojrzewającego mózgu u dziecka urodzonego przedwcześnie. Jak wiadomo, w okresie 23-40 tygodnia ciąży, objętość mózgu wzrasta prawie 6 krotnie. Mózg po urodzeniu jest też narządem który zużywa najwięcej tlenu – 5-6 ml/kg/min. Brak odpowiedniej ilości dostarczanej z hemoglobiną powoduje uszkodzenie, dające poważne zaburzenia neurologiczne. Efektem niedoboru żelaza w organizmie są zaburzenia procesu mielinizacji, uszkodzenie funkcji oligodendrocytów, zmiana ilości i składu mieliny. Są to zmiany trwałe i nieodwracalne. Kolejnymi zaburzeniami występującymi przy niedoborze żelaza jest zaburzenie tworzenia synaps, struktur dendrytycznych w hipokampie co zmniejsza prędkość przekazywania bodźców i prowadzi do zaburzenia funkcji poznawczych. Kolejnym objawem niewystarczającej ilości tego pierwiastka jest zmiana funkcji neurotransmiterów, zaburzenie metabolizmu dopaminy i noradrenaliny. Zostają uszkodzone funkcje poznawcze i zachowanie osobnika gdyż nieprawidłowo działają szlaki dopaminergiczne. Niestety, zmiany te, będące wynikiem niedostatecznej ilości żelaza w organizmie nie ustępują nawet po wyrównaniu niedoborów [4].

Niewystarczające zapasy żelaza w organizmie mogą powodować zwiększoną absorpcję ołowiu w przewodzie pokarmowym co jest spowodowane zwiększoną aktywnością DMT-1.

Przy istniejących niedoborach, podaż żelaza może z kolei zmniejszać absorpcję cynku z przewodu pokarmowego.

Jak diagnozować niedobór żelaza w organizmie?

Uwaga: prawidłowe stężenie hemoglobiny nie wyklucza niedoboru żelaza w organizmie.

Markerem stężenia żelaza w tkankach jest ferrytyna. Z kolei o ilości żelaza w erytrocytach świadczy stężenie cynkowej protoporfiryny. Powszechnym wskaźnikiem wykorzystywanym w ocenie niedoboru żelaza jest oznaczanie hemoglobiny. Należy pamiętać że we krwi kapilarnej wartości jej są średnio o 15% wyższe. Do innych oznaczeń wykonywanych w diagnostyce należy ocena średniego stężenie Hb w krwince (MCHC). Bardzo czułym wskaźnikiem niedoboru żelaza jest ocena zawartości hemoglobiny w retikulocytach (CHr). Jest to wczesny i czuły marker funkcjonalnego niedoboru żelaza – lifespan reticulocytów wynosi 24 godziny, na którego wartość nie ma wpływu odczyn zapalny.

Z kolei, mało przydatnym w określeniu zapasów żelaza w organizmie jest ocena stężenia żelaza w surowicy, oznaczanie wskaźnika RDW (red cell distribution width) czy średniej objętości krwinki (obecność dwóch hemoglobin u noworodka).

Ważnym wskaźnikiem zapasów żelaza w tkankach jest oznaczanie stężenia ferrytyny. Należy przy tym pamiętać, że ferrytynę należy zawsze oznaczać równocześnie ze stężeniem CRP. Mogą wystąpić następujące sytuacje przy oznaczaniu tych dwóch wskaźników: stężenie ferrytyny w normie – stężenie CRP w normie: brak niedoboru Fe;

Stężenie ferrytyny <12ug/l zawsze wskazuje na niedobór żelaza niezależnie od wartości CRP; przy podwyższonym stężeniu zarówno ferrytyny jak i CRP: ocena niemożliwa. Innym interesującym wskaźnikiem wykorzystywanym do oceny niedoborów żelaza jest ocena stężenia receptora dla transferryny TfR1. Wskaźnik ten podobnie jak CHr nie zmienia się podczas procesu zapalnego. Przy niedoborach żelaza dochodzi do wzrostu stężenia transferryny TfR1 [5].

Profilaktyka anemii z niedoboru żelaza.

Uwaga: Anemia jest już skutkiem a nie wskaźnikiem braku żelaza w organizmie.

Wartości hemoglobiny poniżej normy dla wieku oraz poziom ferrytyny w osoczu poniżej 10 – 12 µg/L a także saturacja transferryny poniżej 10 – 17% - sugerują anemie z powodu niedoboru żelaza u wcześniaków pomiędzy 2 – 6 miesiącem życia.

Według Amerykańskiej Akademii Pediatrii u wcześniaka żywionego pokarmem naturalnym zaleca się suplementację żelaza elementarnego w dawce 2 mg/kg/dobę, którą należy rozpocząć przed ukończeniem 1 miesiąca życia i kontynuować przez 12 miesięcy [6]. Z kolei według ESPGHAN zaleca się rozpoczynać profilaktyczną suplementację żelaza bądź to w formie wzmacniaczy (przy karmieniu pokarmem naturalnym) bądź w mieszankach dla wcześniaków od 2-6 tygodnia życia (2-4 tygodnia u noworodków z masą ciała <1000g) [7]. Natomiast The Canadian Pediatric Society zaleca aby podaż 3-4 mg/kg/dobę – rozpoczynać od 6-8 tygodnia życia - dotyczy ELBW) [8].
Zawartość żelaza w pokarmie naturalnym wynosi: 0.5 mg/L i przy bardzo dobrym wchłanianiu jest odpowiednia dla noworodka donoszonego. Biodostępność żelaza z pokarmu naturalnego wynosi 50% i jest znacznie wyższa od biodostępności żelaza znajdującego się w żywności – 10%. Absorpcja tego pierwiastka w przypadku siarczanu magnezu wynosi 10-15%. Najlepszą biodostępność w przewodzie pokarmowym osiąga żelazo elementarne 66 – 70%. Okazuje się, że 25 – 30% podanego doustnie żelaza wchłania się niezależnie od zapasów w organizmie, co przy zbyt dużej podaży stwarza możliwość przedawkowania. Podaż EPO nie wpływa na wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego. Nie stwierdza się interakcji pomiędzy wchłanianiem żelaza a absorpcją cynku, selenu czy wapnia. Żelazo, które nie zostało wchłonięte w dwunastnicy, może wchodzić w reakcje prowadząc do powstania wolnych rodników tlenu (RFT), które powodują nasilenie stanów zapalnych jelit.

Uwaga: dodatek żelaza w diecie karmiącej nie zwiększa jego zawartości w pokarmie!

Aktualne zaleca się rozpoczynać podaż pomiędzy 2 a 6 tygodniem życia ale wstrzymać się z podażą przy ferrytynie >300 ug/l. Takie postępowanie powoduje ograniczenie liczby transfuzji krwi, podnosi poziom hemoglobiny, stężenie żelaza w osoczu, poziom ferrytyny, obniża wysycenie receptora transferynowego w osoczu. Stwierdza się także lepszy rozwój neurologiczny w wieku 5 lat u dzieci u których rozpoczęto podaż od 2 tygodnia życia w porównaniu do dzieci suplementowanych od 4-8 tygodnia.

W trakcie leczenia dzieci erytropoetyną należy zwiększyć podaż żelaza aby zwiększone jego wykorzystywanie w morfogenezie nie zmniejszyło dostępności tego pierwiastka dla rozwijającego się mózgu.

Pomimo postępowania zgodnie z zaleceniami, aż u 25% wcześniaków w okresie pomiędzy 6 a 12 miesiącem (wiek skorygowany) życia przy podaży żelaza w dawce 2 – 4 mg/kg/d i wysokiej wartości stężenia ferrytyny, przekraczającej 95 percentyl stwierdza się deficyt tego pierwiastka w organizmie. Aktualnie dostępne są następujące preparaty żelaza: siarczan żelazawy (wiele preparatów), pirofosforan żelazowy – zmikronizowany, średnia wielkość cząsteczki : 0.3 mm – preparat Actiferol; żelazo elementarne (karbonylkowe)o wielkości cząsteczki 4-7 um: preparat Innofer. Jest to żelazo metaliczne na 0 stopniu utlenienia, otrzymywane przez termiczny rozkład pentakarbonylku żelaza w azocie. Charakteryzuje się wysoką zawartością żelaza >98% a resztę stanowi azot. Średnica cząsteczki wynosi 4-7 µm. Reakcja aktywacji żelaza karbonylkowego przebiega w reakcji z kwasem solnym w żołądku w sposób następujący: Fe0 + 2 HCl = Fe2+ + 2Cl- + H2. Forma cząsteczki pozwala na powolny przebieg reakcji dzięki czemu nie występuje nadmiar jonu Fe2+ co stwarza możliwość lepszej biodostępności. Czas rozkładu Fe0 do Fe2+ wynosi około 45-60 min. W przypadku tej formy żelaza biodostępność wynosi około 70% i jest zdecydowanie najlepsza w porównaniu do preparatów zawierających siarczan żelazawy czy zmikronizowany, dyspergowany pirofosforan żelazowy, których biodostępność waha się pomiędzy 10-15%. Raport FDA stwierdza że żelazo karbonylkowe jest bezpiecznym preparatem stosowanym do pokrycia zapotrzebowania organizmu człowieka na ten pierwiastek [9, 10].

Omawiając niedobory żelaza w organizmie, należy także wspomnieć o konsekwencjach nadmiaru tego pierwiastka, które mogą być równie niebezpieczne jak niedobory. Spośród czynników predysponujących do nadmiaru żelaza w organizmie należy wymienić częste transfuzje krwinek czerwonych wykonywane zwłaszcza u noworodków leczonych w oddziałach intensywnej terapii. Ponadto, w pierwszym okresie po urodzeniu dochodzi do uwalniania żelaza z hemoglobiny płodowej, która ma krótszy okres półtrwania w krążeniu i uwalnia więcej Fe2+ z erytrocytów płodowych. Należy również pamiętać że epizody hipoksji nasilają uwalnianie żelaza. Obliczono że 1 ml masy erytrocytarnej dostarcza 0.5 – 1.0 mg żelaza [11] . Wykazano też że wcześniaki otrzymujące często transfuzje krwinek mają wystarczający zapas żelaza nawet do 6 miesiąca życia [12]. Należy pamiętać, że każda transfuzja u wcześniaka wywołuje wzrost MDA (dialdehyd malonowy) produktu powstającego przy peroksydacji lipidów co wskazuje na powstanie stresu oksydacyjnego i zwiększoną produkcję wolnych rodników. Wielokrotne transfuzje korelują ze wzrostem częstości ROP (retinopatii wcześniaczej) i dysplazji oskrzelowo-płucnej [13], chorób w których patomechanizmie powstania wolne rodniki odgrywają istotną rolę. Stres oksydacyjny powstaje bowiem w trakcie uwalniania żelaza z połączeń z ferrytyną [14]. Przy nadmiarze żelaza w organizmie może dochodzić do „ischemic brain injury” co jest wywołane podwyższonym stężeniem żelaza nie związanego z białkiem w płynie mózgowo-rdzeniowym i może prowadzić u noworodków do encefalopatii [15]. W badaniach eksperymentalnych wykazano że podaż doustna żelaza w ilości przekraczającej 40 krotnie stężenie w pokarmie powodowała objawy choroby Parkinsona i uszkodzenie mózgu [16

Uwaga: W okresie niedoboru żelaza wzrasta znacznie ilość receptorów i białek transportujących co stwarza możliwość zwiększonego wychwytu żelaza w OUN dlatego w trakcie zaleca się powolne wyrównywanie!

Uwaga: żelazo podawane w jednej dużej dawce np. dożylnie, powoduje wzrost ferrytyny, hepcydyny a więc zwiększa „zapasy” żelaza, które niekoniecznie zostaną od razu udostępnione w procesie syntezy hemoglobiny. Natomiast podaż tzw. „iron-fortified foods” zwiększa syntezę hemoglobiny. Każdy szybki wzrost stężenia żelaza jest groźny – „free iron”!

Uwaga: nadmiar żelaza trudno jest usunąć z organizmu.

Dawkowanie żelaza u noworodków

Podaż profilaktyczna : 1-2 mg Fe/kg/dobę; Podaż lecznicza: 4-6 Fe /kg/dobę
U pacjentów leczonych preparatami erytropoetyny zaleca się dawkę 6-8 mg Fe/kg/dobęNie podawać żelaza po urodzeniu (transition period) dopiero od 4 – 8 tygodnia przy prawidłowym wzrastaniu dziecka dawka 2 – 4 mg/kg/dobę u dzieci <1500g; dzieci <1000g – podobnie SGA (small for gestational age) wcześniej - od 2 tygodnia – analizować ilość transfuzji.

Efektywność stosowania żelaza i leczenia niedokrwistości jest zależna od obecności w diecie szeregu tzw. krwiotwórczych witamin, które powinny być stosowane razem z jego podażą. Witamina B6 gwarantuje prawidłową syntezę hemoglobiny. Z kolei witamina B9 (kwas foliowy) jest odpowiedzialna za regulację podziałów komórkowych a witamina B12 reguluje dojrzewanie czerwonych krwinek.

Podaż witamin
PodażProfilaktycznaLecznicza
Witamina B6 45-300 μg/kg m.c./dobę 25-200 mg/dobę
Witamina B9 35-100 μg/kg m.c./dobę 20 μg – 2,5 mg/dobę
Witamina B12 0,1-0,77 μg/kg m.c./dobę 0,2-1 μg/kg m.c./dobę

 

Na podstawie
ESPGHAN, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010, 50(1)
Koletzko B. (red), Nutritional care of preterm infants, 2014.

Uwagi końcowe

Zbyt mało wiemy na temat optymalizacji terapii żelazem we wczesnym okresie życia wcześniaka. Należy każdy przypadek traktować indywidualnie i brać pod uwagę dojrzałość, ilość transfuzji itp. Na pewno zawsze należy podawać żelazo w okresie stosowania EPO, pozostaje problem optymalizacji dawki. Pomocnymi w ocenie zasobów żelaza w organizmie, oprócz badania stężenia ferrytyny w połączeniu z markerami stanu zapalnego, będzie ocena retikulocytów (przyrost wartości), określenie zawartości Hb w retikulocytach a także analiza wysycenia receptorów transferynowych.

Ryszard Lauterbach
Klinika Neonatologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum
Kierownik Kliniki: Prof. zw. dr hab. med. Ryszard Lauterbach

Jan Lauterbach
Szpital Ginekologiczno-Położniczy „Ujastek” Neomedic. Kraków ul Ujastek 3
Ordynator Oddziału Neonatologii: Dr med. Beata Rzepecka-Węglarz

Piśmiennictwo

  1. Bonacorsi di Patti MC, Cutone A, Polticelli F et al., The ferroportin-ceruloplasmin system and the mammalian iron homeostasis machine: regulatory pathways and the role of lactoferrin. Biometals 2018; https://doi.org/10.1007/s10534-018-0087-5.
  2. Lauterbach R, Kamińska E, Michalski P et al., Lactoferrin, a glycoprotein of great therapeutic potentials. Dev Period Med 2016, 20:118-125.
  3. Phillips AK, Roy SC, Lundberg R et al., Neonatal iron status is impaired by maternal obesity and excessive weight gain during pregnancy. J Perinatol, 2014; 34:513-518.
  4. Shafir T, Angulo-Barroso R, Jing Y et al., Iron deficiency and infant motor development. Early Hum Dev 2008, 84:479-485.
  5. Arnon S, Shiff Y, Litmanovitz I et al., The efficacy and safety of early supplementation of iron polymaltose complex in preterm infants. Am J Perinatol 2007, 24:95-100.
  6. Baker RD, Greer FR. Committee on Nutrition AAP. Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron deficiency anemia in infants and young children (0-3 years of age). Pediatrics, 2010; 126:1040-1050.
  7. Agostoni C, Buonocore G, Carnielli VP et al., Enteral nutrient supply for preterm infants: Commentary from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010, 50:85-91.
  8. Nutrient needs of feeding of premature infants. Nutrition Committee, Canadian Pediatric Society. CMAJ, 1995, 152:1765-1777.
  9. Farias IL, Colpo E, Botton SR et al., Carbonyl iron reduces anemia and improves effectiveness of treatment in under six-year old children. Rev Bras Hematol Hemoter 2009, 31:125-131.
  10. Zhu Q, Qian Y, Yang Y et al., Effects of carbonyl iron powder on iron deficiency anemia and its subchronic toxicity. J Food Drug Analyses 2016, 24:746-753.
  11. Dani C, Martelli E, Bertini G et al., Effect of blood transfusions on oxidative stress in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004, 89:F408-411.
  12. Cooke RW, Drury JA, Yoxall CW et al., Blood transfusion and chronic lung disease in preterm infants. Eur J Pediatr 1997, 156:47-53.
  13. Inder TE, Clementt RS, Austin NC et al., High iron status in very low birth weight infants is associated wit an increased risk of retinopathy of prematurity. J Pediatr 1997, 131:541-544.
  14. Braekke K, Bechensteen AG, Halvorsen BL et al., Oxidative stress markers and antioxidant status after oral iron supplementation to very low birth weight infants. J Pediatr 2007, 151:23-28.
  15. Shouman BO, Mesbah A, Aly H. Iron metabolism and lipid peroxidation products in infants with hypoxic ischemic encephalopathy. J Perinatol 2008, 28:487-491.
  16. Kaur D, Peng J Chinta SJ. Increased murine neonatal iron intake results in Parkinson-like neurodegeneration with age. Neurobiol Aging 2007, 28:907-913.